克林霉素（Clindamycin）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典EP 11.0专论整理，共收载克林霉素两种盐型的18个杂质，其中盐酸克林霉素含指定杂质（Specified impurities）2个、其他可检出杂质4个；磷酸克林霉素含指定杂质8个、其他可检出杂质4个，所有杂质均采用HPLC法结合紫外检测控制。

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杂质A

• 官方名称：Clindamycin Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro- α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@@(C)O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Clindamycin Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-4-ethyl-1-methylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α- D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Clindamycin Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro- α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Clindamycin Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α- D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@@(C)O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Clindamycin Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：methyl (5R)-5-[(1S,2S)-2-chloro-1-[[(4Z)-1-methyl-4-propylidene-L-prolyl]amino]propyl]-1-thio-β-L- arabinopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C/C(=C/CC)CN1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Clindamycin Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2R,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α- D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)CN(C)C@@(C(=O)NC@@([C@@]2(O)OC@HC(O)C(O)[C@]2([H])O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G（磷酸克林霉素A）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity A
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro- α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@@(C)O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质H（磷酸克林霉素B）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity B
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-4-ethyl-1-methylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-2-O-phosphono- 1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(OP(=O)(O)O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I（磷酸克林霉素C）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity C
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4- propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-3-O-phosphono- 1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(OP(=O)(O)O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质J（磷酸克林霉素D）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity D
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4- propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-4-O-phosphono- 1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(OP(=O)(O)O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质K（磷酸克林霉素E）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity E
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α- D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(OP(=O)(O)O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质L（磷酸克林霉素F）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity F
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-2-O-phosphono- 1-thio-D-erythro-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@@(C)O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质M（磷酸克林霉素G）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity G
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-2,4-O-(hydroxyphosphoryl)-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2- yl]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro-α-D-galacto- octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC3OP(=O)(O)O[C@@H]2C3O)C@@(C)O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质N（磷酸克林霉素H）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity H
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl- 4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-2,3-di-O- phosphono-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(OP(=O)(O)O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质O（磷酸克林霉素I）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity I
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl- 4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-2,4-di-O- phosphono-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(OP(=O)(O)O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质P（磷酸克林霉素J）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity J
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S)-1-methyl-4-propylidenepyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-2-O- phosphono-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(OP(=O)(O)O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质Q（磷酸克林霉素K）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity K
• 化学名：2,2′-oxybis(hydroxyphosphoryl)bis[methyl7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4- propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α- D-galacto-octopyranoside]
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(CCC)CN(C)C([H])(C(=O)NC@(C2OC(SC)C(OP(=O)(O)OP(=O)(O)OC3C(O)C(O)C(C@(NC(=O)[C@]4([H])CC@@(CCC)CN4C)C@(C)Cl)O[C@@H]3SC)C(O)[C@H]2O)C([H])(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质R（磷酸克林霉素L）

• 官方名称：Clindamycin Phosphate EP Impurity L
• 化学名：methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-2-O- phosphono-1-thio-D-erythro-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CC)CN(C)C@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(OP(=O)(O)O)C(O)[C@H]2O)C@(C)Cl)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Clindamycin专论原文 Disregard limit： 0.05% Total impurities limit： 盐酸克林霉素≤6.0%；磷酸克林霉素≤2.0%

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克林霉素杂质的核心质量控制难点在于结构类似杂质的分离，指定杂质中克林霉素B和7-表克林霉素仅存在侧链烷基长度差异或单个手性中心构型差异，结构相似度极高。EP盐酸克林霉素方法明确要求杂质B与杂质C之间分离度不低于3.0，杂质C与主成分之间分离度不低于2.0，普通C18色谱柱难以满足该分离要求，需要选择选择性更强的封端C18柱。对于手性翻转类杂质如EP杂质F，普通反相色谱无法实现分离，建议采用纤维素或直链淀粉衍生物手性色谱柱进一步分离确证（推断），对低含量未知杂质可采用LC-MS/MS辅助定位，提高检测可靠性。

NMPA审评视角下，克林霉素仿制药一致性评价申报中，需重点核查高含量指定杂质的控制水平，盐酸克林霉素中杂质C限度为4.0%、杂质B限度为2.0%，均属于工艺来源的高含量杂质，审评会关注工艺关键控制点是否能稳定将杂质控制在限度以内。EMA要求与EP基本一致，对超出报告阈值的杂质需要提供定性或定量数据。国内申报要求所有超过0.05%报告阈值的杂质均需记录，对于其他可检出杂质，若实际检出不超过对应限度，无需强制鉴定，符合ICH Q3A对原料药杂质控制的要求。建议企业在工艺开发中重点控制氯化取代和手性构型转化步骤，减少表异构副产物生成（推断）。

有EP官方CRS的杂质可通过EDQM获取，是方法学验证的首选，本次整理的所有EP杂质均未在EP专论中提及对应杂质CRS，因此企业需自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过报告阈值，需要按照ICH Q3A评估是否需要开展结构确证。如需获取Clindamycin EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Clindamycin EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。