尼卡地平（Nicardipine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载的尼卡地平盐酸盐专论中，共控制3个指定杂质（Specified impurities），未指定杂质按总限度管理，采用**高效液相色谱法（HPLC）**进行有关物质检测，试验要求全程避光操作。

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杂质A

• 官方名称：Nicardipine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：2-[benzyl(methyl)amino]ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS：69441-29-8
• SMILES：COC(=O)C1=C(C2=CC(N+[O-])=CC=C2)C(C(=O)OCCN(C)CC2=CC=CC=C2)=C(C)N=C1C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：CP144752

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杂质B

• 官方名称：Nicardipine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：bis[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl] 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS：71784-27-5
• SMILES：CC1=C(C(=O)OCCN(C)CC2=CC=CC=C2)C(C2=CC(N+[O-])=CC=C2)C(C(=O)OCCN(C)CC2=CC=CC=C2)=C(C)N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-17102

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杂质C

• 官方名称：Nicardipine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：dimethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS：21881-77-6
• SMILES：COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC(N+[O-])=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-11204

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Nicardipine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 1.0 per cent

尼卡地平的核心骨架为1,4-二氢吡啶，通过Hantzsch缩合反应构建，缩合过程中不对称酯基的取代反应是杂质产生的核心节点。其中杂质C（双甲酯）是缩合反应中过量甲醇参与酯化生成的副产物，杂质B（双取代二酯）是过量2-[苯甲氨基]乙醇参与反应得到的副产物，杂质A则是二氢吡啶母核在反应或储存过程中氧化脱氢生成的吡啶衍生物。EP指定控制的三个杂质均直接来源于合成过程副反应，因此酯化反应的原料投料比例、原料纯度是该品种的关键控制点，需严格控制两种醇酯原料的配比，从源头减少不对称取代副产物的生成。

从NMPA审评视角来看，尼卡地平属于已上市仿制药申报品种，杂质研究需符合ICH Q3A对原料药杂质控制的要求，国内审评重点关注EP指定杂质是否都能被有效检出、工艺杂质是否满足EP规定的限度要求。尼卡地平EP收载的是消旋体API，专论未控制单个对映异构体，国内申报消旋体产品时无需额外增加手性杂质控制（推断）。EMA与EP均认可专论既定的杂质控制策略，仅要求企业对方法在自身生产条件下的适用性进行验证即可。针对三个指定杂质，建议直接采用EP提供的HPLC方法开展方法学验证，重点确认杂质A与主成分峰的分离度满足不低于1.5的系统适用性要求，保证杂质定量结果准确可靠。杂质A作为氧化产物，需同时关注生产过程中的氧化风险控制和成品储存过程中的降解趋势。

三个EP指定杂质均包含在EP系统适用性CRS中，有官方CRS的杂质可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选来源。若EP未提供对应杂质的单独官方CRS，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。未指定的其他可检出杂质无需强制鉴定，但若实际检出超过报告阈值，需按照ICH Q3A要求开展结构确证和安全性评估。如需获取Nicardipine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供尼卡地平EP全套杂质对照品，所有产品均持有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA/NMPA/ICH框架下的各类注册申报场景。