丙酸氟替卡松（Fluticasone Propionate）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版丙酸氟替卡松专论，共收载9个可检测杂质，其中指定杂质（Specified impurities） 3个，其他可检出杂质（Other detectable impurities） 6个；有关物质采用梯度洗脱HPLC归一化法检测，残留溶剂丙酮采用GC法检测。

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杂质A

• 官方名称：A
• 化学名：6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17-(propanoyloxy)androsta-1,4-diene-17β-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：B
• 化学名：6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17-(propanoyloxy)androsta-1,4-dien-17β-carbo(thioperoxoic) SO-acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：C
• 化学名：6α,9-difluoro-17-[[(fluoromethyl)sulfanyl]carbonyl]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-yl acetate
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：D
• 化学名：6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17-[(methylsulfanyl)carbonyl]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-yl propanoate
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：E
• 化学名：6α,9-difluoro-17-[[(fluoromethyl)sulfanyl]carbonyl]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrost-4-en-17α-yl propanoate
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：F
• 化学名：6α,9-difluoro-17-[[(fluoromethyl)sulfanyl]carbonyl]-16α-methyl-3,11-dioxoandrosta-1,4-dien-17α-yl propanoate
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：G
• 化学名：6α,9-difluoro-17-[[(fluoromethyl)sulfanyl]carbonyl]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-yl 6α,9-difluoro-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3- oxoandrosta-1,4-diene-17β-carboxylate
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：H
• 化学名：17,17′-(disulfanediyldicarbonyl)bis(6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-yl) dipropanoate
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I

• 官方名称：I
• 化学名：17,17′-(trisulfanediyldicarbonyl)bis(6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-yl) dipropanoate
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Fluticasone专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.8 per cent

丙酸氟替卡松的杂质主要来自合成过程中的副反应，关键产生节点包括17位酰化、氟甲基亲核取代、羧基缩合重排步骤。酰化过程中，若原料残留乙酰基未完全置换，会生成乙酰化副产物杂质C；氟甲基化步骤中，若原料甲基未完全被氟甲基取代，会生成甲基取代副产物杂质D；缩合过程中发生二聚副反应，会生成二聚体杂质G，这三个杂质均为EP明确指定控制的工艺杂质，对应关键控制点为酰化置换率、氟甲基化反应转化率、二聚副反应抑制，需严格控制反应物料配比、温度和反应时间（推断）。

从NMPA审评视角来看，丙酸氟替卡松国内仿制药和一致性评价申报中，首要核查项目是杂质谱是否与EP标准一致，要求指定杂质C、D、G必须满足EP给出的限度要求：杂质C不超过0.2%，杂质D、G各不超过0.3%，单个未知杂质不超过0.10%，总杂质不超过0.8%；若未知杂质超过报告阈值，需按ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。EMA在审评中额外关注二聚杂质G的潜在致敏风险，要求对其水平控制提供更充分的工艺验证数据。方法学上需严格遵循EP要求，采用梯度洗脱HPLC，确保杂质D与主峰分离度不低于1.5，满足系统适用性要求。

有EP官方CRS的杂质C、D、G，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品来源。其余未提供EP官方CRS的杂质，需要企业自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，EP要求无需强制鉴定，但如果实际生产中检出超过报告阈值，需要按照ICH Q3A评估是否需要开展结构确证。如需获取Fluticasone EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Fluticasone EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，能够充分满足药企注册申报对杂质对照品合规性的要求。