甲氧氯普胺（Metoclopramide）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版本收载了Metoclopramide和Metoclopramide Hydrochloride Monohydrate两个专论，两个品种均共控制8个已知杂质，其中指定控制（Specified）杂质1个（E），可检出非指定（Other detectable）杂质7个；检测采用薄层色谱（TLC）控制指定杂质E，梯度洗脱液相色谱（HPLC）法控制所有其他相关物质。

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杂质A

• 官方名称：Metoclopramide EP Impurity A
• 化学名：4-acetamido-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide
• CAS：5608-13-9
• SMILES：CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C=C1OC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-141529

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杂质B

• 官方名称：Metoclopramide EP Impurity B
• 化学名：methyl 4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoate
• CAS：4093-31-6
• SMILES：COC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14152

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杂质C

• 官方名称：Metoclopramide EP Impurity C
• 化学名：4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid
• CAS：7206-70-4
• SMILES：COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14153

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杂质D

• 官方名称：Metoclopramide EP Impurity D
• 化学名：methyl 4-acetamido-2-methoxybenzoate
• CAS：4093-29-2
• SMILES：COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14154

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杂质E

• 官方名称：Metoclopramide EP Impurity E
• 化学名：N,N-diethylethane-1,2-diamine
• CAS：100-36-7
• SMILES：CCN(CC)CCN
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14155

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杂质F

• 官方名称：Metoclopramide EP Impurity F
• 化学名：4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide
• CAS：38339-95-6
• SMILES：CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(O)C=C(N)C(Cl)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14156

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杂质G

• 官方名称：Metoclopramide EP Impurity G
• 化学名：2-(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamido)-N,N-diethylethan-1-amine N-oxide
• CAS：364-62-5
• SMILES：CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCAD300572

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杂质H

• 官方名称：Metoclopramide EP Impurity H
• 化学名：4-acetamido-2-hydroxybenzoic acid
• CAS：50-86-2
• SMILES：CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)O)C(O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14158

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Metoclopramide专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.2 per cent

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Metoclopramide的质量控制核心难点在于杂质A与主成分结构高度相似，相对保留时间仅为主峰的0.9倍，二者出峰位置接近，对色谱分离能力要求较高。EP标准中明确要求杂质A与主峰的分离度不低于2.0，采用3.5 μm粒径的封端杂化C18色谱柱、37℃柱温结合梯度洗脱才能满足分离要求。常规全多孔C18柱或更大粒径的色谱柱容易出现分离度不达标问题，方法转移时需要重点关注色谱柱选型适配（推断）。极性小分子杂质E采用TLC法控制，检测准确性受手工操作影响较大，企业可开发HPLC方法替代以提高检测精密度（推断）。

从NMPA审评视角来看，国内注册申报甲氧氯普胺原料药时，需按照ICH Q3A要求对所有已知杂质进行充分研究。其中杂质E为工艺残留原料，属于EP指定控制杂质，审评时会重点核查生产工艺对该杂质的清除能力，需要确认方法检测灵敏度满足EP规定的限度要求（游离碱≤0.2%，盐酸盐≤0.5%）。杂质A是最接近主峰的工艺副产物，EP已经提供官方CRS，申报时必须使用官方CRS完成杂质定位和系统适用性验证。EMA监管要求与NMPA基本一致，对于EP列出的其他可检出杂质，只要单个杂质不超过0.1%、总杂质不超过0.2%，无需额外进行结构确证。

有EP官方CRS的杂质可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。EP未提供官方CRS的其余7个杂质，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。EP列出的其他可检测杂质无需强制鉴定，但实际生产中如果检出超过报告阈值（0.05%）的杂质，需按照ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。如需获取Metoclopramide EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Metoclopramide EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报场景，能够满足不同申报地区对杂质对照品合规性的严格要求。