伐昔洛韦（Valaciclovir）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典（EP 11.0）中伐昔洛韦的2个专论（无水盐酸伐昔洛韦、盐酸伐昔洛韦水合物），合计共列出指定杂质（Specified）14个，其他可检出杂质（Other detectable）8个，整体杂质控制采用薄层色谱法（TLC）结合两种不同模式的高效液相色谱法（HPLC）实现全覆盖。

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杂质A

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：2-amino-1,9-dihydro-6H-purin-6-one
• CAS：66224-64-4
• SMILES：NC1=NC2=C(N=CN2)C(=O)N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-124820

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杂质B

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-one (aciclovir)
• CAS：59277-89-3
• SMILES：NC1=NC2=C(N=CN2COCCO)C(=O)N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：LCAD300050-WA

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杂质C

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl N-methyl-L-valinate
• CAS：1346617-39-7
• SMILES：[H]C@@(C(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-124825

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杂质D

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl N-ethyl-L-valinate
• CAS：1346617-49-9
• SMILES：[H]C@@(C(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O)C(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-124822

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杂质E

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-valinate
• CAS：124832-31-1
• SMILES：[H]C@@(C(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O)C(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-124831

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杂质F

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：2-hydroxyethyl L-valinate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(C(=O)OCCO)C(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-124858

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杂质G

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity G
• 化学名：N,N-dimethylpyridin-4-amine
• CAS：71561-71-2
• SMILES：CN(C)C1=CC=NC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1872714

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杂质H

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity H
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl L-alaninate
• CAS：84499-64-9
• SMILES：[H]C@@(N)C(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12488

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杂质I

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity I
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl acetate
• CAS：102728-64-3
• SMILES：CC(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12489

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杂质J

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity J
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl L-isoleucinate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CC)C@(N)C(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-124827

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杂质M

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity M
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl N-formyl-L-valinate
• CAS：847670-62-6
• SMILES：[H]C@@(C(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-124813

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杂质R

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride EP Impurity R
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl D-valinate
• CAS：142963-60-8（free base）
• SMILES：[H]C@(C(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-124818

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杂质S

• 官方名称：Valaciclovir Hydrochloride Hydrate EP Impurity S
• 化学名：2-[(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl N-(tert-butoxycarbonyl)-L-valinate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(C(=O)OCCOCN1C=NC2=C1N=C(N)NC2=O)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Valaciclovir专论原文 Disregard limit： 0.03% Total impurities limit： 无水盐酸伐昔洛韦≤5.0%，盐酸伐昔洛韦水合物≤4.0%

伐昔洛韦的质量控制核心难点在于结构类似杂质和手性杂质的分离。主成分的对映异构体杂质R仅构型与主成分不同，极性完全一致，EP专门采用冠醚硅胶手性柱在10℃低温条件下实现分离，同时杂质C与R在该手性体系中共洗脱，需要通过第二维苯基己基反相HPLC单独测定杂质C的含量后进行校正，方法复杂度较高。此外多个N-烷基化副产物（C、D）结构仅相差一个甲基，极性差异极小，普通C18柱难以达到基线分离要求，需要通过梯度洗脱优化分离度（推断）。

从NMPA审评视角来看，伐昔洛韦仿制药申报和一致性评价中，手性杂质R是首要核查项目，该杂质来源于手性原料的对映体残留或合成过程中的消旋化，无药理活性且可能存在潜在安全性风险，NMPA要求必须采用专属的手性色谱法控制，限度不得超过3.0%，与EP要求一致；EMA对该杂质的方法学验证准确度要求更高，需要额外验证方法的定量下限。此外本品种存在多个二聚体类杂质，这类杂质属于潜在的免疫原性杂质（推断），NMPA要求如果稳定检出超过0.05%的鉴定阈值，必须完成结构确证和安全性风险评估，工艺开发中需要优化缩合反应条件减少该类杂质的生成。

有EP官方CRS的杂质（D、E、F、G）可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品；大部分指定杂质EP未提供单独官方CRS，企业需要自行解决来源，对照品的纯度和溯源性直接决定方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，按照ICH Q3A要求无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过报告阈值，仍需按要求进行结构确证和风险评估。如需获取Valaciclovir EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Valaciclovir EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求，可为药企的仿制药申报和一致性评价提供合规可靠的杂质对照品解决方案。