头孢他啶（Ceftazidime）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版头孢他啶五水合物、注射用头孢他啶五水合物碳酸钠两个专论，共收载7个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）共4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）共3个，有关物质整体采用梯度洗脱反相HPLC法控制，杂质F（吡啶）采用单独等度HPLC法控制。

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杂质A

• 官方名称：Ceftazidime Pentahydrate EP Impurity A
• 化学名：(2RS,6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]- 8-oxo-3-[(pyridin-1-ium-1-yl)methyl]-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C(=O)[O-])C(C[N+]2=CC=CC=C2)=CS[C@@]2([H])N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)/C(=N\OC(C)(C)C(=O)O)C1=CSC(N)=N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Ceftazidime Pentahydrate EP Impurity B
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(2E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy- 1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(pyridin- 1-ium-1-yl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- carboxylate
• CAS：3432-88-0
• SMILES：[H][C@]12SCC(C[N+]3=CC=CC=C3)=C(C(=O)[O-])N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12123

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杂质F

• 官方名称：Ceftazidime Pentahydrate EP Impurity F
• 化学名：pyridine
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Ceftazidime Pentahydrate EP Impurity G
• 化学名：2-[[[(1Z)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(oxoethyl)amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoic acid
• CAS：194241-83-3
• SMILES：CC(C)(O/N=C(\C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1)C(=O)O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-12129

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杂质C

• 官方名称：Ceftazidime Pentahydrate EP Impurity C
• 化学名：(6R,7R)-7-amino-8-oxo-3-[(pyridin-1-ium-1-yl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS：3432-88-0
• SMILES：[H][C@]12SCC(C[N+]3=CC=CC=C3)=C(C(=O)[O-])N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12123

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杂质E

• 官方名称：Ceftazidime Pentahydrate EP Impurity E
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-1,1-dimethyl-2- oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(pyridin- 1-ium-1-yl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- carboxylate
• CAS：102772-66-7
• SMILES：[H][C@]12SCC(C[N+]3=CC=CC=C3)=C(C(=O)[O-])N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)/C(=N\OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12125

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杂质H

• 官方名称：Ceftazidime Pentahydrate EP Impurity H
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-methoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy)imino]acetyl]amino]- 8-oxo-3-[(pyridin-1-ium-1-yl)methyl]-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS：1354396-23-8
• SMILES：[H][C@]12SCC(C[N+]3=CC=CC=C3)=C(C(=O)[O-])N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)/C(=N\OC(C)(C)C(=O)OC)C1=CSC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12128

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Ceftazidime专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 1.0 per cent

头孢他啶的合成核心为7位侧链酰化缩合反应，侧链活性酯TAEM是杂质引入的关键节点，溶媒残留的甲醇会与侧链羧基发生酯化副反应，直接生成EP收载的杂质H；叔丁氧羰基保护步骤残留的叔丁醇会生成酯化副产物杂质E。此外，主合成过程中双键异构化可生成杂质A，侧链肟基顺反异构转化生成杂质B，β内酰胺环开环降解可生成杂质G，侧链裂解释放出吡啶即杂质F，均与EP指定杂质对应，因此侧链原料质量控制、缩合反应条件优化是降低杂质水平的关键控制点（推断）。

从NMPA审评视角来看，头孢他啶属于第三代头孢菌素，国内仿制药注册申报和一致性评价中，聚合物杂质是重点核查项目，已有研究证实头孢菌素类聚合物是引发过敏反应的主要诱因，NMPA要求β内酰胺类抗生素必须对聚合物杂质进行针对性控制，而EP专论中未单独收载聚合物杂质的控制项，仅将其纳入总杂质限度。EMA对聚合物杂质的要求更侧重基于风险的评估，未强制要求单独分离定量，国内申报需补充聚合物杂质的方法学研究，可采用柱切换HPLC或LC-MS对聚合物进行定性定量分析。对于EP收载的指定杂质A和G，EP提供了混合CRS用于峰定位，方法学验证可直接使用，其余指定杂质需自行制备对照品进行标定，符合ICH Q3A对原料药杂质控制的要求。

对于有EP官方CRS的杂质A和G，可直接通过EDQM官方渠道获取，是方法学验证中杂质定位和定量的首选。EP未提供官方CRS的杂质B、C、E、F、H，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响有关物质方法学验证的有效性，也会直接影响注册申报的成功率。对于其他可检出杂质C、E、H，按照EP和ICH Q3A要求，无需强制进行结构鉴定，若实际生产中检出水平超过鉴定阈值，再补充结构确证研究即可。如需获取头孢他啶EP全套杂质对照品，包括EP未提供官方CRS的杂质，欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供头孢他啶EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA分析证书和溯源证书，完全满足EMA、NMPA、ICH框架下的注册申报要求。