布地奈德（Budesonide）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载布地奈德专论，共控制11个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）7个，采用反相高效液相色谱梯度洗脱法检测有关物质，单独采用HPLC测定差向异构体A的含量比例。

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杂质A

• 官方名称：Budesonide EP Impurity A
• 化学名：11β,16α,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：13951-70-7
• SMILES：[H][C@@]12CC@@(O)C@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13891

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杂质D

• 官方名称：Budesonide EP Impurity D
• 化学名：16α,17-[(1RS)-butylidenebis(oxy)]-11β-hydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-al
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)O[C@@]2(C(=O)C=O)[C@@]3(C)CC@(O)[C@@]4([H])C@@(CCC5=CC(=O)C=C[C@@]54C)[C@]3([H])C[C@@]2([H])O1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质K

• 官方名称：Budesonide EP Impurity K
• 化学名：16α,17-[(1RS)-butylidenebis(oxy)]-11β,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)O[C@@]2(C(=O)COC(C)=O)[C@@]3(C)CC@(O)[C@@]4([H])C@@(CCC5=CC(=O)C=C[C@@]54C)[C@]3([H])C[C@@]2([H])O1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质L

• 官方名称：Budesonide EP Impurity L
• 化学名：16α,17-[(1RS)-butylidenebis(oxy)]-21-hydroxypregna-1,4-diene-3,11,20-trione
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(CCC)OC2([H])C[C@@]3([H])[C@]4([H])CCC5=CC(=O)C=C[C@]5(C)[C@@]4([H])C(=O)C[C@]3(C)C2(C(=O)CO)O1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Budesonide EP Impurity B
• 化学名：16α,17-[(1RS)-ethylidenebis(oxy)]-11β,21- dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)O[C@@]2(C(=O)CO)[C@@]3(C)CC@(O)[C@@]4([H])C@@(CCC5=CC(=O)C=C[C@@]54C)[C@]3([H])C[C@@]2([H])O1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Budesonide EP Impurity C
• 化学名：16α,17-[(1RS)-butylidenebis(oxy)]-11β-hydroxy-17-(hydroxymethyl)-D-homoandrosta-1,4-diene-3,17a-dione
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(CCC)O[C@]2([H])C[C@@]3([H])[C@]4([H])CCC5=CC(=O)C=C[C@]5(C)[C@@]4([H])C@@(O)C[C@]3(C)C(=O)[C@]2(CO)O1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Budesonide EP Impurity E
• 化学名：16α,17-[(1RS)-butylidenebis(oxy)]-11β,21- dihydroxypregna-1,4,14-triene-3,20-dione
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(CCC)O[C@]2([H])C[C@@]3([H])[C@]4([H])CCC5=CC(=O)C=C[C@]5(C)[C@@]4([H])C@@(O)C[C@]3(C)C(=O)[C@]2(CO)O1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Budesonide EP Impurity F
• 化学名：16α,17-[1-methylethylidenebis(oxy)]-11β,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：638-94-8
• SMILES：[H][C@@]12C[C@@]3([H])OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13896

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杂质G

• 官方名称：Budesonide EP Impurity G
• 化学名：16α,17-[(1RS)-butylidenebis(oxy)]-11β,21-dihydroxypregn-4-ene-3,20-dione
• CAS：—
• SMILES：[H]C12C[C@@]3([H])[C@]4([H])CCC5=CC(=O)CC[C@]5(C)[C@@]4([H])C@@(O)C[C@]3(C)C1(C(=O)CO)OC@@(CCC)O2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：Budesonide EP Impurity H
• 化学名：16α,17-[(1RS)-butylidenebis(oxy)]-21-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene-3,20-dione
• CAS：—
• SMILES：[H]C12C[C@@]3([H])[C@]4([H])CCC5=CC(=O)C=C[C@]5(C)C4=CC[C@]3(C)C1(C(=O)CO)OC@(CCC)O2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I

• 官方名称：Budesonide EP Impurity I
• 化学名：11β,17,21-trihydroxy-3,20-dioxopregna-1,4-dien-16α-ylbutanoate
• CAS：113930-13-5
• SMILES：[H][C@@]12CC@@(OC(=O)CCC)C@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1([H])[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13899

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杂质J

• 官方名称：Budesonide EP Impurity J
• 化学名：16α,17-[(1RS)-butylidenebis(oxy)]-9α-bromo-11β,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：—
• SMILES：[H]C12C[C@@]3([H])[C@]4([H])CCC5=CC(=O)C=C[C@]5(C)[C@@]4(Br)C@@(O)C[C@]3(C)C1(C(=O)CO)OC@(CCC)O2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Budesonide专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 0.5 per cent

布地奈德本身是C22位R和S两个差向异构体的混合物，EP标准中多个杂质本身也存在差向异构，如杂质D、G、K均存在两个差向异构体，多个结构相近的差向异构体共存对色谱分离提出了较高挑战。EP方法采用3μm粒径的封端十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，控制柱温为50℃，并采用双流动相梯度洗脱，对关键峰对的分离度有明确要求：杂质G的第一个峰与布地奈德差向异构体A之间峰谷比不低于2.5，杂质L与布地奈德差向异构体B之间峰谷比不低于3.0，保证了各杂质的有效分离。由于多个差向异构体极性差异极小，建议方法开发中可适当调整梯度斜率，若分离度仍不满足，可尝试采用极性嵌入式C18色谱柱改善分离选择性（推断）。

布地奈德是国内仿制药申报和一致性评价的常见品种，NMPA审评中杂质谱比对是核心核查项目，要求仿制药杂质谱必须与原研药全面比对，对于EP指定的4个已知杂质，必须单独定位并定量，单个杂质限度不得超过EP规定的0.2%，总杂质不得超过0.5%。布地奈德的指定杂质大多来源于工艺副反应：杂质A是缩合步骤未完全反应的羟基中间体，杂质D是21位羟基氧化生成的醛杂质，申报中需要提供工艺关键控制点的研究资料，证明生产工艺可以稳定将这些杂质控制在限度范围内。EMA要求对于所有超过鉴定阈值的可检出杂质均需要提供结构确证资料，这一点与NMPA要求基本一致，但吸入给药品种的杂质控制阈值整体更严格（推断）。

包含在EP系统适用性CRS中的杂质可通过EDQM获取，是方法学验证的首选。其余未单独提供EP官方CRS的杂质，企业需自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于EP列出的其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过0.10%的单个杂质，需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。如需获取Budesonide EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Budesonide EP全套杂质对照品，所有产品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及可溯源的结构确证证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求，助力药企顺利完成杂质研究与注册申报。