西格列汀（Sitagliptin）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载西格列汀磷酸一水合物原料药和西格列汀片剂两个专论，全套共8个杂质，其中原料药指定杂质（Specified impurities）1个，其他可检测杂质（Other detectable impurities）2个；片剂另有5个其他可检测杂质。对映体杂质采用正相手性HPLC检测，有关物质采用反相HPLC检测。

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杂质A

• 官方名称：Sitagliptin Phosphate Monohydrate EP Impurity A
• 化学名：(3S)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-4- (2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one
• CAS：823817-55-6
• SMILES：[H]C@@(CC(=O)N1CCN2C(=NN=C2C(F)(F)F)C1)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-11441

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杂质B

• 官方名称：Sitagliptin Phosphate Monohydrate EP Impurity B
• 化学名：(3R)-3-amino-4-(2,5-difluorophenyl)-1-[3-(trifluoro-methyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)- yl]butan-1-one
• CAS：1345822-87-8
• SMILES：[H]C@(CC(=O)N1CCN2C(=NN=C2C(F)(F)F)C1)CC1=CC(F)=CC=C1F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11446

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杂质C

• 官方名称：Sitagliptin Phosphate Monohydrate EP Impurity C
• 化学名：(3R)-3-amino-4-(2,4-difluorophenyl)-1-[3-(trifluoro-methyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)- yl]butan-1-one
• CAS：945261-48-3
• SMILES：[H]C@(CC(=O)N1CCN2C(=NN=C2C(F)(F)F)C1)CC1=CC=C(F)C=C1F
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-114431

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杂质FP-A

• 官方名称：FP-A
• 化学名：2-[[(2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-yl]amino]butanedioic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质FP-B

• 官方名称：FP-B
• 化学名：3-(trifluoromethyl)-10-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]- 6,7,10,11-tetrahydro[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4,7]triazecine- 8,12(5H,9H)-dione
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质FP-C

• 官方名称：FP-C
• 化学名：(3E)-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-4-(2,4,5-trifluoro- phenyl)but-3-en-1-one
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质FP-D

• 官方名称：FP-D
• 化学名：(2E)-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-4-(2,4,5-trifluoro- phenyl)but-2-en-1-one
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质FP-E

• 官方名称：FP-E
• 化学名：(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Sitagliptin专论原文 Disregard limit： 原料药0.05%，片剂0.1% Total impurities limit： 原料药0.5%，片剂0.2%

西格列汀的质量控制核心难点在于手性杂质分离与制剂中富马酸加合物的分离。手性杂质A为西格列汀的S对映体，仅手性中心构型与主峰存在差异，EP采用直链淀粉衍生物硅胶手性色谱柱，正相流动相体系实现分离，要求分离度不低于1.5。该方法对流动相比例和柱温敏感度较高，实际检测中需严格控制条件以保证系统适用性（推断）。制剂中，辅料硬脂酰富马酸钠会与西格列汀形成FP-A加合物，该杂质与主峰保留时间接近，EP采用封端氰基硅胶色谱柱、酸性流动相体系实现分离，同样要求分离度不低于1.5，有效避免了辅料峰对杂质检测的干扰。

从NMPA审评视角，西格列汀国内仿制药申报和一致性评价中，手性杂质A是首要重点核查项目。该杂质为工艺引入的指定杂质，根据ICH Q3A要求，手性杂质需严格控制，EP明确限度为0.5%，NMPA要求仿制药杂质限度不得超过原研和EP法定标准，因此必须采用经充分验证的手性HPLC方法，且必须使用杂质对照品进行定位和定量。EMA对仿制药杂质控制要求与EP一致，未额外提高限度，但要求提供完整的方法学验证数据，包括手性柱耐用性考察。对于制剂中产生的FP-A等降解加合物，根据ICH Q3B要求，需在稳定性研究中持续监测其变化，若超过报告阈值需补充安全性评估。

有EP官方CRS的杂质仅杂质A，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。其余杂质EP未提供官方CRS，企业需自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于EP列出的其他可检测杂质，无需强制鉴定结构，但如果实际生产中检出超过报告阈值，需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。如需获取Sitagliptin EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供西格列汀EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，可满足EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求。