氨溴索（Ambroxol）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）专论，共收录5种可检测杂质，全部归为Other detectable impurities，采用**反相高效液相色谱（HPLC）**法进行有关物质检查，明确了单个杂质、总杂质控制限度以及忽略限。

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杂质A

• 官方名称：Ambroxol Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：(2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol
• CAS：50739-76-9
• SMILES：NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CO
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10851

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杂质B

• 官方名称：Ambroxol Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：trans-4-(6,8-dibromo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)-cyclohexanol
• CAS：—
• SMILES：OC1CCC(N2CNC3=C(Br)C=C(Br)C=C3C2)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-108546

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杂质C

• 官方名称：Ambroxol Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：trans-4-[[(E)-2-amino-3,5-dibromobenzyliden]amino]-cyclohexanol
• CAS：—
• SMILES：NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1/C=N/C1CCC(O)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Ambroxol Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：cis-4-[(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amino]cyclohexanol
• CAS：107814-37-9
• SMILES：NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1048267

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杂质E

• 官方名称：Ambroxol Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：2-amino-3,5-dibromobenzaldehyde
• CAS：50910-55-9
• SMILES：NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10602

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Ambroxol专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 3 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.3 per cent)

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从合成工艺来看，氨溴索的杂质主要产生于两个关键步骤：一是溴代芳基中间体的缩合反应，二是环己醇母核的手性构型控制。缩合反应过程中，原料药的氨基侧链易与体系中残留的甲醛发生环合副反应，生成杂质B；而中间体还原过程中，部分目标反式环己醇构型会异构化为顺式结构，生成异构体杂质D。此外，中间体氧化会生成杂质E，E进一步还原生成杂质A，醛基与氨基缩合则生成亚胺杂质C。上述杂质均为合成过程引入的工艺杂质，关键控制点在于缩合反应的甲醛残留控制、还原步骤的构型选择性控制，以及中间体的纯化工艺优化。

从NMPA注册审评视角来看，氨溴索属于常见仿制药申报品种，杂质研究的重点核查项目包括手性异构体杂质D的控制与异构体杂质的方法学验证。NMPA要求对于结构明确的手性异构体杂质，需提供充分的方法学分离度验证，明确杂质水平不超过注册要求的鉴定阈值（推断）。EMA与NMPA要求一致，均遵循ICH Q3A对原料药杂质的控制要求，EP规定的单个未知杂质不超过0.10%、总杂质不超过0.3%的控制标准符合双方审评口径。针对EP收载的5种工艺杂质，建议申报时至少对已明确结构且有CAS号的杂质A、D、E进行定位与定量研究，对于无CAS号的杂质B、C，可按照未特定杂质的要求进行控制，若实际生产中杂质水平持续高于鉴定阈值，再补充进行结构确证。

关于杂质对照品的来源，EP未提供上述任何一种杂质的官方CRS，企业需自行解决对照品来源问题，对照品的纯度和溯源性直接影响有关物质方法学验证的有效性。对于EP收载的Other detectable杂质，无需强制进行结构鉴定，但如果实际生产过程中杂质检出水平超过ICH Q3A规定的鉴定阈值，则需进行结构确证并提供合格的杂质对照品完成方法学验证。如需获取Ambroxol EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Ambroxol EP全套杂质对照品，所有对照品生产体系符合ISO 17034双认证（CNAS + ANAB）要求，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求，为申报企业提供合规可靠的杂质对照品解决方案。