普瑞巴林（Pregabalin）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载的普瑞巴林（Pregabalin）专论共控制4个杂质，其中**指定杂质（Specified impurities）**2个，**其他可检出杂质（Other detectable impurities）**2个，所有杂质均采用高效液相色谱（HPLC）方法分离检测，分别针对手性杂质、极性前出杂质、非极性后出杂质进行分段控制。

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杂质1

• 官方名称：Pregabalin EP Impurity A
• 化学名：(4S)-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one
• CAS：181289-23-6
• SMILES：[H][C@@]1(CC(C)C)CNC(=O)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-131224

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杂质2

• 官方名称：Pregabalin EP Impurity B
• 化学名：(3R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
• CAS：148553-51-9
• SMILES：[H]C@(CC(=O)O)CC(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-131227

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杂质3

• 官方名称：Pregabalin EP Impurity C
• 化学名：(2RS)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid
• CAS：611-71-2
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13445

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杂质4

• 官方名称：Pregabalin EP Impurity D
• 化学名：1-methylethyl (2RS)-2-hydroxy-2-phenylacetate
• CAS：89015-27-0
• SMILES：[H]C@(C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-1312122

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Pregabalin专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.5 per cent

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普瑞巴林的杂质主要来源于工艺合成过程，手性拆分或不对称构建是杂质产生的核心节点。R构型对映体杂质B直接来源于手性合成或拆分步骤的副产物，是工艺的第一关键控制点；杂质A为普瑞巴林自身氨基与羧基发生分子内环合脱水生成的内酰胺副产物，多产生于成盐、酸碱精制等高温处理步骤，属于工艺副产物；杂质C和杂质D为拆分工艺中使用的扁桃酸类拆分试剂及其异丙酯残留，属于工艺引入的试剂杂质，对应EP专论分别将其控制在极性和非极性杂质出峰段，符合杂质产生的工艺规律（推断）。

从NMPA注册审评视角，普瑞巴林作为手性原料药，对映异构体杂质B是国内申报的核心核查项目，手性杂质的控制水平直接关联原料药的质量安全性，NMPA要求必须提供充分的方法学验证资料，明确对映体与主成分的分离度、灵敏度符合要求。EP专论采用柱前衍生化反相HPLC方法实现杂质B与主成分的分离，要求分离度不低于4.4，限度控制在0.15%，完全符合国内注册申报的要求。EMA对于手性杂质的监管口径与NMPA一致，均要求将对映异构体作为指定杂质严格控制。另外，对于EP归类为其他可检出杂质的C和D，无需强制鉴定，但如果实际生产中检出水平超过0.05%的报告阈值，需按照ICH Q3A要求开展结构确证和安全性评估，这一要求也与NMPA现行审评标准一致。

有EP官方CRS的杂质A、B、D可通过EDQM官方渠道获取，是注册申报方法学验证的首选对照品。杂质C无EP官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，其纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。其他可检出杂质无需强制鉴定，但若实际检出超过报告阈值，需按ICH Q3A要求评估是否需要结构确证。如需获取Pregabalin EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供普瑞巴林（Pregabalin）EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH框架下的各类注册申报场景，可为药企研发申报提供可靠的杂质对照品支持。