氨氯地平（Amlodipine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载苯磺酸氨氯地平（Amlodipine Besilate）专论，共收录7个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）3个，采用**反相高效液相色谱法（HPLC）**进行有关物质测定，要求全程避光操作。

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杂质A

• 官方名称：Amlodipine Besilate EP Impurity A
• 化学名：3-ethyl 5-methyl (4RS)-4-(2-chlorophenyl)-2-[[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl]-6- methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CC=C2Cl)C(C(=O)OC)=C(C)NC(COCCN2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=O)=C1C(=O)OCC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Amlodipine Besilate EP Impurity B
• 化学名：3-ethyl 5-methyl (4RS)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-2-[[2-[[2-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]- ethoxy]methyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CC=C2Cl)C(C(=O)OC)=C(C)NC(COCCNC(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)NC)=C1C(=O)OCC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-109562

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杂质D

• 官方名称：Amlodipine Besilate EP Impurity D
• 化学名：3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2- chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS：2733700-89-3
• SMILES：CCOC(=O)C1=C(C2=CC=CC=C2Cl)C(C(=O)OC)=C(C)N=C1COCCN
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-1095121

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杂质E

• 官方名称：Amlodipine Besilate EP Impurity E
• 化学名：diethyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CC=C2Cl)C(C(=O)OCC)=C(C)NC(COCCN)=C1C(=O)OCC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Amlodipine Besilate EP Impurity F
• 化学名：dimethyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2- chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CC=C2Cl)C(C(=O)OC)=C(C)NC(COCCN)=C1C(=O)OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Amlodipine Besilate EP Impurity G
• 化学名：dimethyl 4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS：43067-01-2
• SMILES：COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-10957

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杂质H

• 官方名称：Amlodipine Besilate EP Impurity H
• 化学名：2-[[2-[[(4RS)-4-(2-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)- 5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2- yl]methoxy]ethyl]carbamoyl]benzoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CC=C2Cl)C(C(=O)OC)=C(C)NC(COCCNC(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)O)=C1C(=O)OCC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Amlodipine专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent)；disregard any peak due to benzene sulfonate (relative retention = about 0.14) Total impurities limit： maximum 0.8 per cent

氨氯地平苯磺酸盐的有关物质检测核心难点在于结构相似杂质的分离，其中杂质G和杂质B的相对保留时间仅相差0.04，EP明确要求二者分离度不低于2.0，对色谱柱柱效、流动相比例控制要求较高。不对称二氢吡啶母核的两个酯基取代位点差异小，杂质E（二乙酯）、杂质F（二甲酯）与主成分结构仅一个酯基烷基差异，容易出现峰型重叠或分离度不足的问题（推断）。现有EP方法采用C18柱（5μm）、30:70乙酸铵溶液-甲醇等度洗脱，在常规色谱系统上可实现分离，但对于老化色谱柱，需适当调低甲醇比例延长保留时间以提高分离度。此外，EP要求试验全程避光，因为二氢吡啶母核对光不稳定，容易氧化降解产生吡啶类杂质（对应杂质D），试验过程中降解会导致杂质结果偏高。

从NMPA审评视角，苯磺酸氨氯地平作为仿制药一致性评价和仿制药申报的主流品种，杂质研究的核心核查点包括两点：一是基因毒性杂质烷基苯磺酸酯的控制，EP专论明确指出生产过程中需要基于质量风险管理原则控制该类杂质，NMPA要求企业必须结合工艺路线证明该类杂质控制在可接受限度内，EMA同样要求该类杂质需符合ICH M7的毒理学关注阈值（TTC）要求；二是指定杂质的鉴定与定量，EP指定的4个杂质中，杂质A、D、E、F均为工艺副产物，国内申报要求每个指定杂质必须有可靠的杂质对照品来源，完成完整方法学验证。针对EP中的其他可检出杂质，NMPA口径与EMA一致，无需强制鉴定，但若单个杂质超过0.10%则需进行结构确证（推断）。工艺控制方面，建议重点控制酯化步骤的原料配比和反应条件，减少杂质E、F的生成，同时优化后处理步骤去除基因毒性烷基苯磺酸酯。

杂质对照品的来源直接影响有关物质方法的可靠性，有EP官方CRS的杂质（A、B、G）可通过EDQM直接购买，是方法学验证的首选，溯源性符合EMA和NMPA要求。EP未提供官方CRS的杂质（D、E、F、H），企业需自行解决对照品来源，杂质的纯度标定和溯源性是方法学验证通过的关键。对于其他可检出杂质，无需强制制备对照品和鉴定结构，但如果实际生产中检出超过忽略限的杂质，需按照ICH Q3A的要求评估是否需要进一步结构确证。如需获取氨氯地平EP全套杂质对照品，包括EP未提供官方CRS的杂质，欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供氨氯地平（Amlodipine）EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准要求，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品提供完整COA（分析证书）及溯源性文件，可直接用于满足EMA、NMPA及ICH注册申报要求，助力药企快速完成杂质研究与注册申报。